PRYWATNY GABINET LEKARSKI

Wnioski: Firmy farmaceutyczne wypuszczają na rynek nowe leki, które skutecznością nie przewyższają starych. Mówienie o przełomie w leczeniu cukrzycy typu 2, o nowych lekach przyczynowych w odniesieniu do gliptyn czy leków inkretynowych w ogólności to bajdurzenie klinicznych showmanów. Stanowią one uzupełnienie, nie alternatywę, poszerzają pulę leków przeciwhiperglikemicznych w leczeniu zespołu metabolicznego z cukrzycą oparte na wzmocnieniu efektu inkretynowego osi jelitowo–trzustkowej.

Wybrane leki z tej grupy (wildagliptynę i sitagliptynę) stosowałem od początku ich dostępności w Polsce z miernym skutkiem w wybranych grupach, lepiej sytuowanych moich podopiecznych. Mam wyrobiony pogląd o ich pozycji w spectrum dostępnych leków w mojej specjalności. Ich skuteczne zastosowanie wymaga dużego doświadczenia, umiejętnego kojarzenia z innymi grupami leków przeciwhiperglikemicznych i hipoglikemizujących. Metodycznego, holistycznego podejścia do problemu z mocnym akcentem na metody pozafarmakologiczne. Nie podjęcie w należyty sposób tych procedur leczniczych doprowadza lekarza do rozczarowania, a pacjenta do zniechęcenia w kontynuowaniu leczenia gliptynami. To musi być przemyślana decyzja oparta na klinicznym myśleniu patogenetycznym. W innych okolicznościach przypomina to dawanie małpie brzytwy. Najciekawsze jest nie to, jakie cele lecznicze możemy przy ich zastosowaniu osiągnąć doraźnie, lecz sposób, w jaki mogą w przyszłości przyczynić się do stępienia postępu choroby cukrzycowej, w jakim stopniu przy ich pomocy możemy oszczędzać aparat wyspowy i kiedy znajdą swoje posadowienie w prewencji? Nie ma żadnych powodów dla podbijania bębenka o rzekomej dużej skuteczności i plejotropowym działaniu gliptyn przez zjazdowych celebrytów. Przeciwnie, istnieją uzasadnione powody do ostrożności w ich stosowaniu, bowiem odległe skutki są w dalszym ciągu czarną skrzynką. Nie jest dobrze rozpoznana immunogeneza stosowania inkretynomimetyków i rzeczywisty profil bezpieczeństwa w odległym spostrzeganiu. Szereg działań ubocznych jest ich istotną wadą, a ekspresja receptorów dla gliptyn w różnych narządach może okazać się niebezpieczna.

 

Uzasadnienie: 2 września 2012 roku minie 5 lat od zarejestrowania pierwszej gliptyny w Europie. Wiadomo, że działają poprzez inhibicję mniej lub bardziej wybiórczo, aktywności dipeptydylopeptydaz. Te ostatnie są nieswoistymi enzymami proteolitycznymi z grupy seryn. Enzymy te występują powszechnie w organizmie człowieka. Powodują proteolizę wielu różnych hormonów, cytokin, peptydów regulacyjnych, zawierających prolinę i alaninę, w tym również hormonów inkretynowych. W wyniku zablokowania funkcji enzymów proteolitycznych dochodzi do wzrostu stężenia ich substratów w surowicy, czego konsekwencją mogą być istotne zaburzenia funkcji wielu narządów i układów. Czas pokaże, w jakim stopniu wysoka selektywność i wybiórczość działania gliptyn, dotyczy wyłącznie DPP-4 w odniesieniu do inkretyn, a w jakim stopniu zaburzają one mechanizmy działania wielu peptydów aktywnych w wielu innych narządach? To jest funkcja czasu ich stosowania w medycynie i w przyszłości może się okazać, że mają istotne ograniczenia i inne działania niepożądane, o których dzisiaj jeszcze nie wiemy.

Zahamowanie aktywności DPP-4 powoduje wzrost stężenia naturalnej inkretyny GLP-1 i wydłużenie okresu czasu jej aktywności. Wzmocnienie oddziaływania osi jelitowo–trzustkowej poprzez zwiększenie efektu inkretynowego jest zjawiskiem pożądanym wszędzie tam, gdzie możliwy jest efekt beta–cytotropowy. Musimy zdawać sobie sprawę, że różny stopień degeneracji wysp Langerhansa w przebiegu cukrzycy typu 2, jako target dla działania inkretyn, może w poważnym stopniu ograniczać lub wręcz uniemożliwiać uzyskanie pożądanego działania przeciwcukrzycowego. To już obserwujemy w klinice. Niektóre gliptyny doczekały się rejestracji do skojarzonego trójlekowego ich zastosowania łącznie z insuliną. Oznacza to, że wymuszone gliptynami wzmocnienie efektu inkretynowego jest osobniczo zmienne (nie znamy wydolności i sprawności aparatu wyspowego i stopnia insulinooporności), a w zaawansowanych stadiach choroby cukrzycowej typu 2 jest ono niemożliwe. Wbrew euforii wielu klinicystów nie jest to jakaś szczególna grupa leków o wszechstronnym plejotropowym działaniu przeciwcukrzycowym. Minie quantum czasu i znajdą swoje posadowienie w prewencji i leczeniu początkowego etapu choroby.

Nadużyciem jest sugerowanie na podstawie wniosków wyciągniętych z eksperymentu zwierzęcego, że hamują apoptozę komórek beta i zwiększają ich masę w wyspach trzustki. Hiperplazja komórek beta aparatu wyspowego człowieka w chorobie cukrzycowej nie jest możliwa, tak jak nie jest w ogóle możliwa po wyjściu z okresu płodowego. Zjawisko jest odwrotne, wyspy degenerują, włóknieją i zanikają. Zahamowanie apoptozy tych komórek jest możliwe do uzyskania w takim samym stopniu metodami pozafarmakologicznymi idącymi w kierunku oszczędzania hiperfunkcji komórek beta. Takie twierdzenia nie oparte na twardych faktach naukowych stwarzają niebezpieczną iluzję leku panaceum w cywilizacyjnej chorobie cukrzycowej. Denerwujące są próby przeceniania plejotropowego korzystnego dla organizmu człowieka cierpiącego z powodu cukrzycy typu 2, usprawiedliwiające ich wysoką cenę. Już to przerabialiśmy w przeszłości, tak było z wieloma bardzo drogimi innowacyjnymi lekami w diabetologii: euforia, uspokojenie, zwątpienie i odrzucenie, albo zawężenie wskazań dodatkowo obwarowanych licznymi zastrzeżeniami. Przypomnijmy sobie jak działał anorektyczny „pocisk leptynowy” u zwierząt doświadczalnych, co niestety nie przeniosło się na ludzi.

Wzrost wrażliwości komórek alfa na glukozę pod wpływem gliptyn przekłada się na supresję wątrobowej glukoneogenezy i potencjalizuje obniżenie glikemii. Stopień stłuszczenia hepatocytów i nasilenia zmian wstecznych (np.pozapalnych), może w ogóle efekt zahamowania wydzielania glukagonu niweczyć. Więc nie przesadzajmy.

Nie jest prawdą, że gliptyny mają jakąś szczególną właściwość inklinującą do zmniejszania ciężaru ciała. W tym względzie są całkowicie obojętne a to, co niektórzy mówią jednym tchem, że „mogą nawet ciężar ciała obniżyć” jest typowym przejawem fenomenu Hawthorna. Badacze upatrują benefit dla chorego w działaniu badanego innowacyjnego leku, podczas gdy w rzeczywistości nawarstwia się psychiczny doping do lepszych zachowań prozdrowotnych badanych, lepiej leczonych w tych okolicznościach metodami pozafarmakologicznymi.

Efekt insulinotropowy zależny od glukozy, zmniejsza ryzyko niedocukrzeń w monoterapii. Lecz w przypadku terapii skojarzonej z SU i insuliną takie niebezpieczeństwo jest zwiększone i co więcej mało przewidywalne. Chory musi się wiele nauczyć: antycypować i akomodować do wymogów dnia, jaki ma przed sobą. Chorzy o uszczuplonych funkcjach intelektualnych, którzy nie mają grupy wsparcia nie są w stanie nauczyć się tych prostych zależności. Popełniają i będą popełniać błędy, a zatem znowu nie przesadzajmy. Trwają badania nad ustaleniem, w jakim stopniu te nowatorskie leki wpływają na zmianę percepcji indywidualnych „schodków” hipoglikemicznych.

W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika dopuszczalna dawka dobowa wildagliptyny jest o połowę mniejsza niż w monoterapii, bowiem nie wykazano większej skuteczności wyższych dawek tego leku w tym skojarzeniu. Czy przypadkiem nie sygnalizuje to możliwość kompetycji i limitowany dostęp do receptorów na komórce beta aparatu wyspowego?

Innym zagadnieniem jest zdumiewająca wszechstronność w przeciwcukrzycowym działaniu leku, addycyjna i synergistyczna. Plejotropia na różnych poziomach i w odmiennych mechanizmach. To jest zbyt piękne, aby było prawdziwe. Nas lekarzy praktyków takie efekty nieuchwytne klinicznie mało interesują i stanowią co najwyżej wątpliwą ciekawostkę. Obowiązuje nas ocena przydatności leku w oparciu o twarde dowody z EBM: w jakim stopniu i na ile lek jest w stanie ograniczać komplikacje odległe, śmiertelność, wymieralność? W tym przypadku obowiązuje nas zasada bezlitosnej brzytwy Ockhama, nie mnóżmy wirtualnych bytów, bo może się okazać, że u podłoża tego zjawiska leżą brutalne chwyty marketingowe, co już wielokrotnie przerabialiśmy. Leki te, w mojej ocenie (stosowałem je wielokrotnie) nie są warte swojej ceny. Stwarzają bardzo wysokie niebezpieczeństwo deprywacji potrzeb chorego. Na skutek nachalnej i nieodpowiedzialnej reklamy chorzy pragną być leczeni gliptynami, a nie stać ich na realizowanie kolejnych recept. Bez należytej staranności i przyłożenia się do procedur pozafarmakologicznych rozczarowują i postawa chorego zmienia się na roszczeniową: no jak to panie doktorze, za taka cenę, tak mizerne efekty? Zastanówmy się przez chwile, co my właściwie robimy i czy jest to uczciwe wobec chorego?

Spuszczę litościwie zasłonę milczenia na moc biologicznego efektu hipoglikemicznego w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, bo takie rankingi istnieją i już przepowiadają właściwe usytuowanie gliptyn, jako leków jednych z wielu i dających najlepsze efekty kliniczne w skojarzonym leczeniu trójlekowym i insuliną.