archiwum

Hipoteza tzw. "złej i dobrej" pamięci metabolicznej, fakty i mity

Pojęcie pamięci metabolicznej jest eleganckim wytłumaczeniem pewnych długodystansowych negatywnych procesów w chorobie cukrzycowej, w mniejszym stopniu pozytywnych, na poziomie subkomórkowym, które pozostają funkcją długotrwale dobrze lub źle leczonej cukrzycy typu 1 i 2. Ta robocza hipoteza próbuje nam tłumaczyć, dlaczego po przekroczeniu pewnego krytycznego punktu zmian (dla przykładu: nagromadzenie końcowych produktów glikacji białka nieusuwalnych z cytozolu, nadal postępuje akceleracja zmian wstecznych w komórce, mimo osiągnięcia przez chorego doraźnych celów leczniczych. Odwrotnie, długotrwałe dobre wyrównanie metaboliczne chorego od chwili czynnego ujawnienia nietolerancji glukozy (np. w OGTT), daje nadspodziewanie dobre rezultaty odległe, mimo że chory nie osiąga w następnym okresie leczenia wyznaczonych celów leczniczych. Zatem pojęcie to dotyczy w pierwszym rzędzie nieuchronnej pejoryzacji w stanie klinicznym chorego, mimo podjęcia prawidłowego leczenia, w mniejszym stopniu benefitu, w wyniku długotrwale utrzymującej się równowagi metabolicznej na poziomie bliskiej normoglikemii w typie 1.

 

Takie rozumienie pamięci metabolicznej przez klinicystów, nie wyklucza wszakże innych pojęć wkładanych w tę nazwę przez pacjentów. Dla przykładu: behawioralny, a więc wyuczony i przyswojony sposób neurotransmisji na poziomie podwzgórza. Mózg wegetatywny „pamięta", że już raz przeżył okres diety nisko kalorycznej i na skutek ujemnego bilansu energetycznego zaczyna w końcu spalać własne depozyty tłuszczowe. Jak to zwykle bywa, ten okres mija bezpowrotnie i na początku każdej kolejnej kuracji odtłuszczającej, to centrum regulacji metabolizmu zwalnia przemianę materii, chroniąc własne zasoby energetyczne. Można by rzec, że tak rozumiana pamięć metaboliczna zwalnia i czeka na poprzedzający odchudzanie okres alimentacji. Inni badacze raczej skłonni są odnosić to pojęcie do działania leptyny na poziomie tkanki tłuszczowej.

Post hoc stady DCTT, wykazało, że wpływ dobrej kontroli metabolicznej we wczesnej fazie leczenia na efekty kliniczne jest długofalowy tyle, że dotyczyło to typu 1. W typie 2 mamy częściej do czynienia ze zjawiskiem dokładnie odwrotnym. Zanim uda nam się rozpoznać nawet asymptomatyczną cukrzycę, to „zegar późnych jej powikłań odmierza swój czas znacznie wcześniej, już w stanie przedcukrzycowym". Oznacza to pewien nihilizm terapeutyczny w typie 2 (po przekroczeniu pewnego progu czasowego, można już tylko doraźnie uśmierzyć dolegliwości chorego, złe rokowanie, co do odległych skutków, jest już przesądzone). Do mechanizmów propagacji negatywnej pamięci metabolicznej zalicza się głównie nadmiar reaktywnego tlenu i azotu w komórce, w szczególności powstające na poziomie glikowanych białek mitochondriów. Molekularne negatywne procesy: prenylacji, metylacji, acetylacji, zwiększenie aktywności metaloproteinaz przekładają się na zaburzenia genetyczne, np. funkcje telomerów i skrócenie czasu apoptozy.

Co to konkretnie oznacza dla chorego i jego lekarza? Takie sformułowanie hipotezy„pamięci metabolicznej" implikuje konieczność wczesnego intensywnego leczenia cukrzycy, którego celem jest normalizacja glikemii, oraz włączenia do terapii substancji redukujących reaktywne związki w komórkach oraz zmniejszających glikację, aby zminimalizować odległe powikłania tej choroby. Złe długotrwałe leczenie, bez osiągania celów leczniczych, skutkuje po pewnym czasie, akceleracją na poziomie molekularnym negatywnych i nieodwracalnych procesów, a ich nieusuwalne skutki, mimo doraźnie osiągniętego polepszenia w leczeniu nie zmniejszą negatywnych wskaźników końcowych i negatywnej prognozy dla chorego, co do odległych skutków tych zaniedbań.

To jest istotny powód, dla którego, w kilku europejskich ośrodkach uważa się, że nie ma już czasu i trzeba te niekorzystne trendy przełamywać w umiejętny sposób w typie 2 od początku insuliną, często na zasadzie „włącz - wyłącz", aby zyskać na czasie, w nadziei, że być może, ten krytyczny punkt czasowy nie został jeszcze przekroczony. Dlatego byłoby dobrze, aby doświadczeni diabetolodzy, swoimi wypróbowanymi sposobami docierali do systemu motywacyjnego chorego, określali strategię leczenia, zapoczątkowując złożony proces terapeutyczny. Oni są od początkowej ordynacji i pilotowania skutków tej ordynacji, kontynuacja powinna naszym zdaniem należeć do lekarzy rodzinnych. Niech każdy robi swoje, na czym najlepiej się zna, a będzie znacznie lepiej dla chorych. Argument za wczesnym insulinowaniem w typie 2 jest jeszcze inny. W zespole metabolicznym mamy, co najmniej kilka wątków do równoległego leczenia, a to u starszych pacjentów, generuje niestety przypadki z pogranicza toksykologii. Dzieje się tak, dlatego, że niepożądane skutki działania zbyt wielu leków, w niewyrównanej cukrzycy ulegają addycyjnemu pogłębieniu. Niestety, medycyna konsultacyjna prawie upadła, poza klinikami, a chorzy w dobrej wierze zażywają bezkrytycznie te wszystkie medykamenty. Specjaliści niestety nie konsultują się wzajemnie, co do danego przypadku i zapisują larga manu swoje, jedynie słuszne leki. Nie ma lekarza prowadzącego, nikt tego nie koordynuje. To wielce niepokojące zjawisko, bardzo rozpowszechnione.

Zjawisko pamięci metabolicznej łączy się z 4 kluczowymi szlakami rozwijającymi nieodwracalne w skutkach powikłania narządowe: szlak polyolu, zwiększone powstawanie advanced glycation end-product (AGEP), aktywacja kinazy białkowej C, oraz zwiększenie aktywności szlaku heksozaminowego. Mają one wpływ na makro i mikroangiopatię, a w konsekwencji na punkty końcowe z tego wynikające. Ostatnio wykazano również, że metylglioksal (MGO) hamująco wpływa na proces oddychania w mitochondriach, a modyfikacje wywoływane przez MGO dotyczą specyficznych białek mitochondriów. Białka łańcucha oddechowego mitochondriów, które uległy glikacji, mogą mieć tendencję do zwiększonego wytwarzania •O2, niezależnie od hiperglikemii. Podczas gdy hemoglobina glikowana może podlegać częściowej enzymatycznej deglikacji, nie stwierdzono takiej reakcji w przypadku AGE wbudowanych w kolagen, czy inne struktury. Brownlee wykazał, że źródłem •O2 pozostaje nadal mitochondrium, ale dodatkowo produkcja związków reaktywnych jest niezależna od obecności hiperglikemii i zależy od poziomu glikacji białek mitochondriów (dochodzi jak gdyby do pewnej autonomizacji tych procesów). To wskazuje na potencjalną strategię, mianowicie redukcję tworzenia AGE i generacji stresu oksydacyjnego równolegle z normalizacją glikemii. Niestety pomimo skutecznej normalizacji glikemii, glikowane mitochondria nadal produkują anion nadtlenkowy, aktywując w ten sposób nadal szlaki zaangażowane w patogenezie odległych powikłań cukrzycowych. Na podstawie UKPDS wiadomo, że chorzy z niższą glikemią w intensywnym programie mieli ostatecznie mniej powikłań naczyniowych i przebieg kliniczny był u nich bardziej pomyślny w porównaniu z osobami z wyższymi stężeniami glukozy na czczo i po posiłkach na początku choroby, mimo podobnego tempa wzrostu glikemii, co sugeruje, że dobre wyrównanie metaboliczne od samego początku trwale i korzystnie wpływa również w cukrzycy typu 2. Pojęcie „spadku" (legacy) powikłań po intensywnym leczeniu cukrzycy, którego korzystny wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe utrzymuje się przez wiele lat mimo zaprzestania intensywnego leczenia hipoglikemizującego, zaznacza się przede wszystkim w typie 1.

Białka mitochondriów ulegają glikacji w okresie hiperglikemii, co powoduje w nich wzrost produkcji anionu nadtlenkowego. W tym przypadku, nawet, jeśli dojdzie do obniżenia lub normalizacji glikemii, glikowane mitochondria nadal produkują anion nadtlenkowy, aktywując w ten sposób te same szlaki zaangażowane w patogenezie powikłań cukrzycy. Zatem długotrwała hiperglikemia przed rozpoznaniem cukrzycy może już we wczesnym okresie pozostawiać ślady w komórkach układu naczyniowego i narządów docelowych, przyczyniając się do rozwoju powikłań cukrzycy w przyszłości.

Nadprodukcja wolnych rodników przez komórki śródbłonka utrzymuje się po normalizacji stężenia glukozy, a zjawisku temu towarzyszy wydłużenie indukcji kinazy proteinowej C-b (PKC-b, protein kinase C-b), NAD(P)H oksydazy, białka Bax, kolagenu i fibronektyny, oprócz 3-nitrotyrozyny (3-NY). Można zatem sądzić, że ta „negatywna pamięć już się zdarzyła, nawet jeśli udaje się osiągnąć dobre wyrównanie glikemii stosunkowo wcześnie od rozpoznania cukrzycy.

Hipoteza „negatywnej pamięci metabolicznej" implikuje coś bardzo ważnego, mianowicie, że od pierwszych chwil po rozpoznaniu cukrzycy należy zastosować intensywne leczenie hiperglikemii włącznie z insuliną, bez tracenia czasu. Pamięć metaboliczna jest właśnie funkcją czasu trwania poprzedzającego skuteczne leczenie - niewyrównania metabolicznego w chorobie cukrzycowej. Czy włączenie do terapii substancji redukujących reaktywne związki w komórkach oraz zmniejszających glikację, zapobiegnie skutkom negatywnej pamięci metabolicznej? Pozostaje bez odpowiedzi.

Z badań eksperymentalnych wynika, że komórki śródbłonka przebywające w środowisku o wysokim stężeniu glukozy wykazują zwiększoną syntezę fibronektyny, lamininy i kolagenu typu IV. Zwiększa się również poziom mRNA dla tych białek. Zaobserwowano też, że po normalizacji stężenia glukozy nie dochodzi do zmniejszenia ilości tego specyficznego mRNA. Dane te sugerują, iż hiperglikemia wyzwala genetyczne zjawiska, które dalej mogą przebiegać niezależnie od niej.

Te opisane wyżej negatywne zdarzenia w organizmie przetrwałe w czasie mimo wyrównania metabolicznego przemawiają za hipotezą „negatywnej" pamięci metabolicznej. Odwróceniem tego zjawiska jest obserwacja, iż okresy bardzo dobrego wyrównania cukrzycy w intensywnym leczenia diabetologicznym, ograniczają rozwój objawów retinopatii. W następującym później okresach miernego zaledwie wyrównania wskutek zaniechania intensywnego leczenia hipoglikemizującego pozostaje „dobra" pamięć metaboliczna wcześniejszego pełnego wyrównania cukrzycy, w formie dłużej trwającego zmniejszenia ryzyka postępu retinopatii (badanie DCCT i później EDIC). Moim zdaniem to ostatnie zjawisko „dobrej" pamięci metabolicznej, ma mniejsze znaczenie praktyczne. Ta robocza hipoteza informuje tylko, że mechanizmy patologiczne w chorobie cukrzycowej mają swój scenariusz rozpisany znacznie wcześniej, zanim udaje nam się skutecznie leczyć chorego i że są to mechanizmy wybitnie bezwładnościowe, obliczone na bardzo długie okresy czasu niewyrównania w chorobie cukrzycowej, co wyraźnie kontrastuje z doraźnie osiągniętymi efektami, leczniczmi i doprowadza wielu diabetologów do nihilizmu terapeutycznego. Zjawisko „spadku" (legacy) powikłań po intensywnym leczeniu cukrzycy, które jest odwróceniem złej pamięci metabolicznej, ma mniejsze znaczenie praktyczne i może dawać nadzieję, że uda się powstrzymać coś, co już jest niestety nieodwracalne w typie 2 choroby cukrzycowej. Prawie normoglikemia ma tylko wówczas korzystny wpływ na powikłania sercowo - naczyniowe, gdy utrzymuje się przez wiele lat, a skuteczne leczenie zostało rozpoczęte bardzo wcześnie, konsekwentnie i bez zaniedbań. Po pewnym czasie pomimo zaprzestania intensywnego leczenia hipoglikemizującego, rokowanie sercowo - naczyniowe nadal pozostaje dość dobre, a to jest dla nas „rewers", który jako druga strona medalu, jest mniej istotna, aniżeli awers, czyli „zła pamięć metaboliczna".