Nieznany świat bakterii jelitowych a zaburzenia metaboliczne

Ubiegłoroczny Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego ADA 2014 odbył się w San Francisco. Nowością było omówienie znaczenie  bakterii jelitowych w patogenezie cukrzycy i otyłości. Jeszcze przed zakończeniem Human Genome Project zdano sobie sprawę z faktu, że zsekwencjonowanie genomu ludzkiego będzie ogromnym osiągnięciem biologii, ale nie będzie kompletne, dopóki nie zrozumiemy powiązań pomiędzy człowiekiem a mikroorganizmami zasiedlającymi nasz organizm.

HMP (Human Microbiome Project) został zainicjowany, gdy koszty sekwencjonowania DNA zaczęły gwałtownie spadać, a znacznie wzrastała przepustowość badań. Oznacza to wkroczenia mikrobiologii w erę metagenomiki. Badania mRNA (metatranskryptomika), białek (metaproteomika) i sieci metabolicznych (metainteraktomika) jest dopełnieniem metagenomiki i dostarcza informacji o tym, które geny mikroflory są w danych warunkach funkcjonalne. Dotychczasowe badania nad problem otyłości koncentrowały się na aspekcie odżywiana i genetycznych predyspozycjach gospodarza. Badania nad mysimi modelami otyłości wykazały związek mikroflory jelit z otyłością. Bakteryjna mikroflora nie tylko umożliwia wydajniejsze wykorzystywanie węglowodanów zawartych w pożywieniu, ale też ma zdolność do modulowania przetwarzania pokarmu i magazynowania tłuszczu przez gospodarza. Istotne jest wybranie osób o zróżnicowanym stanie zdrowotnym, cierpiących na różne choroby i odnalezienie związku tych dolegliwości z mikroflorą zasiedlającą ich organizmy, a także zsekwencjonowanie DNA próbek środowiskowych z miejsc będących rezerwuarami mikroorganizmów i powiązanie uzyskanych informacji z danymi dotyczącymi wymiany genów i całych mikroorganizmów między nimi a  organizmem człowieka. Zdobyta wiedza znajdzie zastosowanie w tworzeniu testów diagnostycznych, terapiach, działaniach mających na celu polepszenie światowych sieci żywieniowych, a także edukacji zdrowotnej zarówno pojedynczych jednostek jak i całych społeczności. Niestety istnieje też obawa, że powszechnie dostępne wyniki badań mogą stać się groźnym narzędziem o  potencjalnym wykorzystaniu w atakach bioterrorystycznych. Liczba komórek mikroorganizmów w ciele człowieka dziesięciokrotnie przewyższa liczbę naszych własnych somatycznych i  płciowych komórek, a  największa i najbardziej złożona jest zawartość jelita, gdzie liczbę drobnoustrojów szacuje się nawet na 10 do 14-tej komórek, a 1 g kału człowieka zawiera 10 do 12-tej komórek bakterii. Metagenomowe analizy ludzkiego mikrobiomu wykazały, że w jelicie znajduje się 3,3 miliona unikatowych genów, czyli 150 razy więcej niż w naszym własnym genomie, a  różnorodność bakterii jelitowych jest szacowana na ponad 1000 gatunków. W ludzkich jelitach dominuje (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria, Spirochaeates). Pytanie o istnienie rdzeniowego mikrobiomu człowieka (core microbiome), czyli zestawu genów, który jest obecny u wszystkich drobnoustrojów badanych osób, jest jeszcze otwarte. W okresie starzenia się człowieka można zaobserwować zmniejszenie liczby Bifidobacterium i  Bacteroides, czemu towarzyszy także spadek liczby rodzaju Lactobacillus oraz proporcjonalny wzrost liczby fakultatywnych beztlenowców, takich jak E.coli. Stosunek Firmicutes do Bacteroidetes znacznie zmienia się w ciągu życia, na początku wzrastając wraz z wiekiem, aby potem znów obniżyć się u  starszych osób. Zmiany tej proporcji mają związek z  otyłością, co wskazuje na inną fizjologię trawienia u starszych ludzi. Mikroorganizmy wpływają w znaczący sposób na równowagę energetyczną i  wspomagają biotransformacje licznych związków chemicznych, do których przeprowadzenia sam organizm człowieka nie jest przystosowany. Dzięki tym ogromnym metabolicznym zdolnościom umożliwiają nam przekształcanie złożonych składników pokarmowych, takich jak błonnik (składniki ścian komórek roślinnych: celuloza, pektyny, hemicelulozy, lignina) czy jelitowa mucyna w  proste cukry, krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SFCA, short chain fatty acid,), głównie octan, propionian, maślan i inne łatwo przyswajalne substancje. Węglowodany zawarte w pożywieniu są trawione przez mikrobiota w jelicie grubym. Ocenia się, że ta mikrobiologiczna fermentacja może dostarczać nawet 10% energii uzyskiwanej z  pożywienia, głównie w  postaci SFCA, która jest wykorzystywana przez komórki gospodarza. Zależności ssaków z ich jelitową mikroflorą są oparte na tolerancji. Zmniejszenie lub zmiana tolerancji gospodarza może prowadzić do przewlekłych stanów zapalnych, takich jak nieswoiste zapalenia jelit (IBD, inammatory bowel diseases) czy zespół jelita drażliwego (IBS, irritable bowel syndrome). Dotychczasowe twarde dane z badań naukowych potwierdzają istotny związek składu mikroflory z  chorobami ogólnoustrojowymi, np. nowotworami, cukrzycą i  otyłością. W cukrzycy typu 2 wykazano, że wraz z wzrostem tłuszczu w diecie wyraźnie zmienia się wskaźnik bakterii z rodzaju Firmicutes do Enterobakteriaceae, co determinuje wzrost sekrecji lipopolisacharydów i nasilenie prozapalnego działania interleukin prowadzących do przewlekłej odpowiedzi zapalnej. Właśnie w cukrzycy typu 2 powiązane jest to zjawisko ze szlakiem sygnałowym insuliny i odpowiedzią układu inkretynowego (GLP-1). Treść jelitowa pobrana od szczupłego szczura bez cukrzycy i wprowadzona do jelita otyłego szczura z cukrzycą, powoduje u niego normalizację glikemii i spadek ciężaru ciała. Przyszłość badań w tym zakresie jest doprawdy fascynująca. Profesor Peter M. Nilsson z Malmo twierdzi, że niedługo w podręcznikach medycyny klinicznej pojawią się rozdziały poświęcone roli mikrobioty i ich konstelacjach klastrowych uwarunkowanych rodzinnie na kształtowanie czynników zagrożenia w chorobach sercowo-naczyniowych. Wydaje się, że uwarunkowane zmianami funkcji i składu mikrobioty jelitowej przewlekłe subkliniczne wielonarządowe stany zapalne naczyń i ich udział w aterogenezie, każą nam zrewidować dotychczasowy sposób podejścia terapeutycznego.